Doritalidomid1960-yillarda esga olindi, chunki u yangi tug'ilgan chaqaloqlarda halokatli nuqsonlarni keltirib chiqardi, lekin shu bilan birga u ko'p skleroz va boshqa qon saratonini davolashda keng qo'llanilgan va kimyoviy qarindoshlari bilan ikkita maxsus oqsilning hujayralarni yo'q qilishga yordam berishi mumkin. o'ziga xos molekulyar naqshga ega bo'lgan an'anaviy "dorisiz" oqsillar oilasi (transkripsiya omillari), C2H2 sink barmoq motivi.

MIT Boulder Instituti va boshqa muassasalar olimlari Science xalqaro jurnalida chop etilgan yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda talidomid va unga tegishli dorilar tadqiqotchilarga saratonga qarshi yangi turdagi birikmani ishlab chiqishda boshlang'ich nuqta bo'lishi mumkinligini aniqladilar, bu esa taxminan 800 ga yaqin bo'lishi kutilmoqda. bir xil motivga ega bo'lgan transkripsiya omillari. Transkripsiya omillari DNK bilan bog'lanadi va ko'pincha ma'lum hujayra turlari yoki to'qimalariga xos bo'lgan bir nechta genlarning ifodasini muvofiqlashtiradi; bu oqsillar noto'g'ri bo'lganida ko'plab saraton kasalliklari bilan bog'liq, ammo tadqiqotchilar ularni dori ishlab chiqish uchun maqsad qilib qo'yish qiyin bo'lishi mumkinligini aniqladilar, chunki transkripsiya omillari ko'pincha dori molekulalari ular bilan bevosita aloqa qiladigan joylarni o'tkazib yuboradi.

Talidomid va uning kimyoviy qarindoshlari pomalidomid va lenalidomid sereblon deb ataladigan oqsilni - C2H2 ZF ga ega bo'lgan ikkita transkripsiya omilini: IKZF1 va IKZF3 ni jalb qilish orqali o'z maqsadlariga bilvosita hujum qilishi mumkin. Sereblon E3 ubiquitin ligase deb ataladigan o'ziga xos molekula bo'lib, hujayra qon aylanish tizimi tomonidan parchalanish uchun maxsus oqsillarni belgilashi mumkin. Talidomid va uning qarindoshlari bo'lmasa, sereblon IKZF1 va IKZF3 ni e'tiborsiz qoldiradi; ularning mavjudligida bu transkripsiya omillarini tanib olishga va ularni qayta ishlash uchun etiketkalashga yordam beradi.

Yangi rol uchunbuqadimiydori

Inson genomi IKZF1 va IKZF3 kabi 800 ga yaqin transkripsiya omillarini kodlashga qodir, ular C2H2 ZF motividagi ma'lum mutatsiyalarga bardosh bera oladi; Giyohvand moddalarni ishlab chiqishda yordam beradigan o'ziga xos omillarni aniqlash tadqiqotchilarga boshqa shunga o'xshash transkripsiya omillari talidomidga o'xshash dorilarga sezgir yoki yo'qligini aniqlashga yordam beradi. Agar talidomidga o'xshash biron bir dori mavjud bo'lsa, tadqiqotchilar protein sereblon tomonidan kuzatilgan aniq C2H2 ZF xususiyatlarini aniqlashlari mumkin edi, keyin ular skrining qobiliyatini tekshiradilar.talidomid, pomalidomid va lenalidomid uyali modellarda 6572 o'ziga xos C2H2 ZF motif variantlarining degradatsiyasini keltirib chiqaradi. Nihoyat, tadqiqotchilar ushbu dorilarga sezgir bo'ladigan oltita C2H2 ZF o'z ichiga olgan oqsillarni aniqladilar, ulardan to'rttasi ilgari talidomid va uning qarindoshlari uchun nishon hisoblanmagan.

Keyinchalik tadqiqotchilar transkripsiya omillari, sereblon va ularning talidomidlari o'rtasidagi o'zaro ta'sir mexanizmlarini yaxshiroq tushunish uchun IKZF1 va IKZF3 ning funktsional va strukturaviy tavsifini amalga oshirdilar. Bundan tashqari, ular boshqa transkripsiya omillari preparat mavjud bo'lganda sereblon bilan bog'lanishini taxmin qilish mumkinligini aniqlash uchun 4661 ta mutatsion kompyuter modellarini ham ishga tushirishdi. Tadqiqotchilarning ta'kidlashicha, mos ravishda o'zgartirilgan talidomidga o'xshash dorilar sereblonni C2H2 ZF transkripsiya omilining o'ziga xos izoformlarini belgilashga undashi kerak.